発育(低身長)相談

我々ヒトの成長には、栄養や、成長ホルモン、性ホルモンといった様々な因子が作用しています。
０～３歳頃までは、胎児期の急速な成長状態の影響がそのまま続き、その後思春期までは成長ホルモンが重要な役割を果たします。
思春期になると性ホルモンにより急速に身長が伸びるとともに、体が成熟して大人の体になり、最終身長に到達します。
体質性低身長とは、病気ではなく、これら３つの時期のうち、各時期に発育に必要な要素が他の人より少ないために発育がやや悪い人のことをいいます。
これらには、SGA性低身長や体質性成長思春期遅延などがあります。
このうちSGA性低身長症については、最近は世界的にも治療した方がよいという方向になってきています。

(1)SGA性低身長

SGAとはSmall for Gestational Ageの略で、「在胎週数に比べて小さい」という意味です。
同じ週数で生まれた赤ちゃんの中で、身長・体重が10パーセンタイル未満、例えば、初めての男のお子さんが40週0日で生まれた場合、身長で46.7 cm未満、体重で2650 g未満であれば、SGAとなります。

SGAの原因は色々とあって、お子さん自身に何か病気があった場合（胎児因子）、おなかの中にいるときに胎盤がうまく働かなかったりへその緒がねじれていたりして血流が悪かったりといった理由でお母さんからうまく栄養を摂ることができなかった場合（胎盤・臍帯因子）、また妊娠中にお母さんに何か病気であった場合（母体因子）など、おなかの中でうまく育つことができなかった状態と考えられます。
SGAのうち、胎児が原因で起こる場合は、ほかの病気の一症状のことがあります（ラッセル-シルバー症候群など）。

ただ、心配しないでほしいのは、SGAで生まれたお子さんのほとんど（約80～90％）は、その後2歳までに、正常範囲に急速に追いつきます。

しかし、2歳までに追いつくことができなかったお子さんでは、その後追いつく可能性が少ないことがわかっています（SGA性低身長症）。
なぜ追いつくことができないのかについては現時点ではまだ原因がわかっていませんが、こうしたお子さんの成長ホルモン値は正常ですが、成長ホルモンに刺激されて出てくるインスリン様成長因子1型（IGF-1）は低値のことが多く、成長ホルモン抵抗性が1つの要因といえるかもしれません。

こうしたお子さんでは最終的な身長が小さくなるのみならず、成人してから肥満、高血圧、2型糖尿病などのいわゆる生活習慣病が、そうでないお子さんよりも多くなるといわれています。

海外のデータでは、SGA性低身長症のお子さんに対して、成長ホルモン治療を少なくとも7年ほど続ければ、何もしないときより約6 cm程度身長を増やすことができると報告されており、最終的な身長が改善します。
さらに生活習慣病をきたしやすい体質も改善するといわれています。

我が国でも、SGA性低身長症に対する成長ホルモン治療が健康保険で行うことが認められています。
成長ホルモン投与量は、成長ホルモン分泌不全症における投与量よりも1.5～2.5倍多く必要になることが多いです。

(2)体質性成長思春期遅滞

体質性成長思春期遅滞も正常内のばらつきの一つと考えられています。
いわゆる「おくて」と言われているものです。

この場合、お子さんのみならず、御両親も「子どもの頃はほかの子どもと比べて背が低く、二次性徴も遅かったが、最終的には周囲に追いついた」ということが多いです。
お子さんは、幼稚園から小学校の頃まで、病的ではないものの背の順は前の方であり、周囲の友達が二次性徴を迎え、どんどん急速に背が伸びるころになっても、なかなか二次性徴が起こらず、周囲と身長がどんどん離されるころに、心配になって受診される方が多いです。

骨年齢を調べると、同年齢のお子さんと比べてかなり遅れています（幼い）。
思春期に入ることも遅いです。成長スパートの始まりも遅くなります。
男女どちらでも起こりますが、男の子の方が、背が低いことを気にすることが多いため、早く気付かれます。
しかし、同年代のお子さんと比べて遅いものの、最終的には正常範囲に治まることが多いです（家族性低身長症もある場合は小さくなることもあります）。
お子さんの背が伸びず、思春期が遅かったとしても、御両親が子どものころ同じような育ち方をしていて、嗅覚が正常な場合（嗅覚異常がある場合Kallman症候群という病気のことがあります）は、体質性成長思春期遅滞である可能性が高いでしょう。

ときに長引く病気のために、成長・思春期が遅れることがありますし（甲状腺機能低下症など）、また、あまりに遅い（女の子で13歳、男の子で14歳まで思春期が始まらない）場合は、中枢性性腺機能低下症という病気が隠れていないか検査する必要があります。
特に女の子の場合、思春期がはっきりと遅いときは、しっかりと原因を調べた方がよいと思います。

※便宜上、「病気」ということばを用いましたが、ターナー症候群などは、病気というより１つの体質と考えよう、という考え方になってきています。

ターナー症候群、ダウン症候群、プラダー・ウィリー症候群、ヌーナン症候群、軟骨無形成症、ラッセル・シルバー症候群といった病気のお子さんは、背が低くなります。
その他にも生まれつきの病気で低身長となる病気はたくさんあります。

以下、一部疾患について解説しますが、どの場合も低身長のみならず、起こりうる様々な健康上の問題につき見ていかなければなりません。
そのため、これらのお子さんは内分泌専門医を中心にさまざまな専門科がチームを組む必要があるため大学病院などの高次の医療機関で治療を受けた方がよいです。

(1)ターナー症候群

ターナー症候群は、女性にのみ起こり、だいたい2500人に1人の確率でみられ、成長ホルモン分泌不全症（4000人に1人）よりも多いくらいです。
女性の2本あるX性染色体（男性はX染色体1つとY染色体１つずつ、女性はX染色体が2つあります）のうち、1つが失われていたり、異常があったりすることが原因です。
低身長症は、ターナー症候群で最も多く見られる症状で、人によっては低身長しか症状がないこともあります。
低身長症の原因は、失われたX染色体の中の低身長ホメオボックスX遺伝子（SHOX遺伝子）がなくなっていることが主な原因と考えられています。

ターナー症候群のお子さんは、生まれた時の身体の大きさは正常で、小児期から身長が伸びなくなり、成長曲線からはずれてきます。
また、卵巣がうまく働かないため、思春期が来ず、乳房の発育や月経が見られません（10％のお子さんは短期間ではありますが、思春期がきます。わずかではありますが妊娠の報告もあります）。
ほかには、心臓や腎臓他の多くの臓器に合併症が見られることもあり、定期的な確認が必要です。

ターナー症候群では、成長ホルモン治療や女性ホルモン補充療法を行い、また合併症についても見ていかなければなりません。
欧米では、オキサンドロロンという蛋白同化ステロイド薬が低身長の改善に有効であり使用されていますが、日本では発売されておりません。

(2)プラダー-ウィリー症候群

プラダー-ウイリー症候群は、２つある第15番染色体の一部で、父由来の染色体の特定の領域が欠けていたり、働きを失っていたりすることが原因で起こります。
赤ちゃんの時は、身体に力が入らずミルクも飲んでくれないため体重がまったく増えないことが心配となります。背も低く、手足も小さいのが特徴的です。
その後、病的に食欲が亢進し、病的肥満をきたすようになり、コントロールが大変になります。
他には発達の遅れや知能障害などの症状も見られます。

プラダー-ウィリー症候群では、成長ホルモン治療を早期に開始（生後4か月～2歳）に開始すると、最終身長が増加し、発達の遅れや肥満も改善し、病的肥満の程度も減少すると言われています。
成長ホルモン治療開始後1か月で上気道閉塞による突然死の確率が増えるという報告もあるため、治療開始前後やその後も定期的に睡眠検査や耳鼻咽喉科の診察を受ける必要があります。

(3)ラッセル-シルバー症候群

ラッセル-シルバー症候群は、低身長、逆三角形の顔（おでこが出ており、上あごが小さく、下あごが尖っている）、下向きの口角（「むっ」と口をつむった状態）、小指が曲がっている、といった症状があります。
生まれた時から体が小さく、生まれた後も身長がなかなか追いつきません。
小さいのに母乳・ミルクをなかなか飲んでくれないので、御両親は心配されます。
発達が少し遅れることもあります。

原因は、第11番染色体のうち父由来染色体の一部の異常（インプリンティング異常）が見つかることが60％、第7番染色体の一部が2つとも母親由来で父親成分がない（片親性ダイソミーといいます）場合が10％、後の30％は遺伝的原因が見つかりません。

ラッセル-シルバー症候群の低身長については、SGA性低身長として成長ホルモン治療が可能な場合があります。

(4)ヌーナン症候群

ヌーナン症候群の症状は、ターナー症候群によく似ていますが、男女どちらでも起こります。
欧米では、1000～2500例に1例の頻度といわれています。

原因は、細胞内情報伝達系であるRas/MAPKシグナル系の異常と言われており、その中でもPTPN11遺伝子の病的変異が見つかる場合が50％、他の遺伝子異常（SOS1、RAF1、KRAS、SHOC2、BRAF、NRAS、RIT1、CBL、KATB6、LZTR1、SOS2）も数多く報告されていますが数は少なく、異常が見つからない場合も40％程度あり、未知の遺伝子が想定されています。

顔の小奇形、低身長、肺動脈狭窄や肥大型心筋症などの心疾患に加え、頸部・胸郭の異常、停留精巣、知的障害、出血傾向、リンパ浮腫などの症状があります。

ヌーナン症候群に関連する低身長の治療として成長ホルモン治療が認められるようになりました。

(5)軟骨無形成症

軟骨無形成症は、体よりも四肢が短くなる低身長症の代表的な病気です。
私が子どものころ大好きだった映画「スターウォーズ」に出てくる有名なロボットであるR2-D2の中に入っていた俳優のケニー・ベイカーさん（すでに亡くなられておられますが・・）がこの疾患でした。

原因は、ほぼ全例で線維芽細胞増殖因子受容体3型（FGFR3）遺伝子の1138番目の変異によりグリシンというアミノ酸がアルギニンというアミノ酸に変化してしまったため、受容体の機能が上がってしまったままの状態になることにより起こります（スイッチが入りっぱなしというとわかりやすいでしょうか）。
2万人に1人の割合で見られ、優性遺伝しますが、80％のお子さんが親御さんからの遺伝ではなく、病気でない御両親からの新しい突然変異により起こります。

この病気は、成長軟骨と呼ばれる骨を作る土台となる部分が障害されるため、軟骨内骨化が起こる顔面正中部が小さくなってしまったり、手足などの管状の骨が短くなってしまいます。

症状は、極端な低身長症（成人男性で130cm、成人女性で120cm程度）、四肢が短いのが特徴的です。
水頭症などさまざまな合併症をきたす可能性があるため、定期的に評価する必要があり、高次医療機関で診てもらう方がよいでしょう。

内分泌系は、体の代謝（物質の分解、合成）が極端にかたよらないよう、常に一定の状態を維持できるように、体内の状態をモニターして、ホルモンという物質を出して調節するはたらきがあります。
ホルモンを産生する臓器は非常にたくさんありますが、脳下垂体、甲状腺、副甲状腺、副腎、性腺、膵臓などが古典的なものです。
成長ホルモン分泌不全症、甲状腺機能低下症、副腎皮質機能低下症など、ホルモン分泌臓器の病気は、どの病気も低身長をきたす可能性があります。
内分泌系の病気でたとえば副腎皮質機能低下症などは、ちょっとした風邪をひいただけで命に危険が及ぶことがあるため、内分泌専門医がいて24時間体制で診療してくれる大きな病院でみてもらった方がよいと思います。

(1)成長ホルモン欠損症

成長ホルモンは出生後の発育に必要不可欠であり、成長ホルモンが欠乏しているお子さんは、発育が止まってしまいます。
成長ホルモン欠損症の原因は、生まれつきのものもあれば、生まれてから起こることもあります。また、赤ちゃんのときから症状が出ることがあれば、もっと大きくなってから症状が出る場合もあります。

生まれつきの欠損症の場合、成長ホルモンが作られ、分泌される場所である脳の視床下部や下垂体が生まれつき異常があったり、成長ホルモンが分泌され働く情報伝達経路のどこかに異常があることが原因となります。
前者の場合、成長ホルモン以外の下垂体ホルモンである甲状腺刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモンなどが欠損していることもあります（複合下垂体ホルモン欠損症）。
後者の場合、成長ホルモンに関連する種々の遺伝子の異常が報告されていますが、多くはなく、明らかな遺伝子の異常などは見つからないことも多いです（特発性といいます）。

また、成長ホルモン欠損症は、分娩外傷（生まれるときに難産のため、脳梗塞による脳下垂体の障害）、頭部外傷、脳腫瘍、白血病の治療などで脳に対する放射線照射などの原因でも起こります。
この場合、成長ホルモン分泌不全症だけが起こることはほとんどなく、他のホルモン欠損も同時に起こることが多いです。

①新生児期発症の成長ホルモン欠損症

成長ホルモン欠損症が生まれてすぐに発症する場合、成長ホルモンが単独に欠損していることは少なく、他の下垂体ホルモンも欠損していることが多いです。
顔面の正中部（脳、視神経、目、鼻、口、上あご、のど）に色々な形態異常が見られることもあります。
この場合、低血糖症をきたしたり、黄疸が長引いたりすることもあります。
性腺刺激ホルモンが少ないため、男の子の場合、おちんちんが小さかったり（小陰茎）、精巣が陰嚢内に下降しなかったりすることもあります（停留精巣）。
副腎皮質刺激ホルモンが少ないと、低血糖が悪化したり、低血圧、低体温をきたしたりします。
甲状腺刺激ホルモンの作用が不足すると、低体温、身長・体重が増えない、ミルクの飲みが悪い、黄疸が長引くといった症状が見られます。
新生児期に発症した成長ホルモン欠損症は、多くは生まれて早期に発見されて治療されていることが多く、当院を受診されることはまれだと思います。

②小児期発症の成長ホルモン欠損症

成長ホルモン欠損症が小児期に発症する場合、新生児期には症状がないことがわかっています。
はっきりとした原因遺伝子がみつかることはまれで、ほとんど原因は不明なことが多いです。
2～3歳頃までに成長障害を起こすことが多く、典型例では、背が低いわりに小太りで、筋肉が少なく、声が高く、歯の萌出が遅れますし、骨年齢も実際の年齢より遅れています。
原因不明な成長ホルモン欠損症（特発性）では思春期頃に成長ホルモン分泌能を調べると正常なことが多いです。

採血検査では、ソマトメジンC（IGF-1）が低値（正常群と欠損症群で値が重なり合う部分があるので、これだけでは判定できません）で、日本では2種類の成長ホルモン分泌刺激試験で成長ホルモンの頂値（最も高い値）が<6 ng/mLの場合（GHRP-2という試薬を用いた場合、<16 ng/mL）に成長ホルモン欠損症と診断されます。
成長ホルモン欠損症と診断された場合、治療前に、脳の器質性疾患（脳腫瘍など）がないことを確認するために、頭部のMRI検査で視床下部・下垂体領域を中心に検査しておくことが勧められます。
この検査は1台数億円することもある高額な装置のため、大きな病院に検査を依頼して行ってもらっています。

治療は成長ホルモンを週6～7日、自己注射で行います。
健康保険の自己負担分でも負担できないくらい非常に高価な薬のため、自治体の公費助成や、小児慢性特定疾病事業として国からの治療費の助成が利用できます（治療対象となるための基準を満たすことが必要です）。

器質性疾患のない成長ホルモン欠損症は、診療所で治療できる疾患ですが、4000人に1人くらいなので、低身長症のお子さんを80人調べてようやく1人見つかる程度ですので、さほど多くはありません。

(2)甲状腺機能低下症

甲状腺機能低下症でも成長が障害され、低身長の原因となります。
原因は、先天性のことも、後天性のこともあり、また、視床下部や下垂体の病気により甲状腺刺激ホルモンが産生されなくなる場合（中枢性）や原発性自体に異常がある（原発性）があります。
先天性の甲状腺機能低下症の大部分は、甲状腺自体に異常があり、治療開始が遅れると発育・発達に決定的な影響が出る事がありますが、早期発見・早期治療するために、現在は新生児マススクリーニング（生後数日でかかとから採血し、1か月健診で結果が返ってきているのを覚えておられるでしょう）で発見されており、低身長でみつかるものはまれだと思います。

後天性の甲状腺機能低下症は、自己免疫性甲状腺炎が原因のことが多いです。
自己免疫性甲状腺炎をきたしやすい病気があり、その場合、定期的に甲状腺機能のチェックが必要です（ターナー症候群、ダウン症候群ほか）。
中枢性はまれです。
ときに甲状腺疾患以外の疾患が軽度の甲状腺機能低下症の原因となることもあります。

自己免疫性甲状腺炎は、年長児や思春期頃に多く見られます。
今まで正常に増えていた身長・体重が急に増えなくなる、甲状腺が大きい、軽度の肥満、といった症状があります。
ほかには、皮膚の乾燥、便秘、寒さに弱いといった症状や、月経がはじまっている女性では月経が止まったり、母乳が分泌されることもありますが、ほとんど見られません。
先天性の甲状腺機能低下症は放置すると知能障害をきたしますが、後天性の場合、学校の成績が低下したりすることは普通ありません。
骨年齢は遅れていることが多いです。

診断は、自己免疫性甲状腺炎の場合、採血検査でサイロキシン（T4）あるいは遊離サイロキシン（FT4）が低値であること（正常範囲内で低値のこともあります）と、甲状腺刺激ホルモン（TSH）が高いことと、抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体や抗サイログロブリン抗体などの甲状腺自己抗体が陽性であることで確定します。

治療は、甲状腺ホルモン（L-サイロキシン）の補充療法で、症状の明らかな改善が認められます。